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抗肿瘤及肿瘤辅助药

/Anti tumor and tumor therapy
注射用亚叶酸钙
时间:2013-09-12
【药品名称】
通用名:注射用亚叶酸钙
英文名:Calcium Folinate for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Yayesuangai
本品主要成份:亚叶酸钙。
化学名称为:N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。
其结构式为:
分子式为:C20H21CaN7O7·5H2O
分子量:601.61
【性状】
本品为类白色或黄色的疏松块状物或粉末。
【药理毒理】
药理作用
本品是叶酸还原型的甲酰化衍生物,系叶酸在体内的活化形式。
叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化,转变为甲基四氢叶酸,然后作为辅酶参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化。甲氨喋呤可与二氢叶酸还原酶结合,阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸,从而抑制胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质的合成。本品进入体内后,通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸,可限制甲氨喋呤对正常细胞的损害程度,并能逆转甲氨喋呤对骨髓和胃肠粘膜的反应,但对已出现的甲氨喋呤所致神经毒性则无明显作用。 
氟尿嘧啶(5-Fu)能在体内转变为氟脱氧核苷酸(FdUMP),抑制胸苷酸合成酶(TS),进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四叶酸(CH2FH4)的参与,在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度的CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供亚叶酸钙后可使细胞内CH2FH4达到高浓度,使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定,从而增强了5-Fu的抗肿瘤活性。
毒理研究:大鼠和兔的生殖毒性研究显示,本品在人用剂量的至少50倍时,未见胚胎毒性。
【药代动力学】
肌注或静注后,0.6~0.8小时达峰值。T1/2为3.5~6.2小时,作用持续3~6小时,经肝作用后代谢成5-甲基四氢叶酸,80%~90%经肾排出,小量5%~8%随粪便排泄。
【适应症】
1. 用作叶酸拮抗剂(如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。
2. 用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗所引起的严重毒性作用。
3. 与5-氟尿嘧啶合用,用于治疗晚期结肠、直肠癌。
【用法用量】
1. 叶酸拮抗剂治疗后亚叶酸钙“解救”疗法:
根据甲氨喋呤的血药浓度决定亚叶酸钙的剂量。一般静脉注射甲氨喋呤24小时后,采用本品剂量按体表面积9~15mg/m2,每6~8小时一次,持续2日,直至血中甲氨喋呤浓度在5×10-8mol/L以下。作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂,每次肌注9~15mg,视中毒情况而定。
甲氨喋呤治疗后亚叶酸钙使用指导剂量:
临床情况 实验室检查 亚叶酸钙剂量和疗程
甲氨喋呤常规消除 给药后24小时,血浆甲氨喋呤水平大约10μmol,48小时后大约1μmol,72小时后低于0.2μmol。 60小时内,肌注或静脉注射15mg,每6小时一次(在使用甲氨喋呤24小时后开始,共给药10次)。
甲氨喋呤晚期延迟消除 给药后72小时血浆甲氨喋呤水平大于0.2μmol,并在用药96小时仍大于0.05μmol。 继续肌注或静脉注射15mg,每6小时一次,直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。
甲氨喋呤早期延迟消除和/或急性肾损伤 血浆甲氨喋呤水平在给药后24小时大于/等于50μmol,或48小时大于/等于5μmol或使用甲氨喋呤后,血清肌酐在24小时增加100%以上。 每3小时静脉注射150mg,直到甲氨喋呤水平低于1μmol,然后每3小时静脉注射15mg,直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。
2.甲氨喋呤的过量补救:
当不慎超剂量使用甲氨喋呤时,应尽可能及时使用亚叶酸钙进行急救;排泄延迟时,也应在甲氨喋呤使用24小时内应用亚叶酸钙。一般每6小时肌注或静脉注射亚叶酸钙10mg,直到血中甲氨喋呤水平低于10-8mol/L(0.01μmol)。
治疗前后每24小时监测血清肌酐和甲氨喋呤水平。用药后24小时血清肌酐超过治疗前50%或甲氨喋呤量大于治疗前5×10-6mol/L,或用药后48小时甲氨喋呤量大于治疗前9×10-7mol/L,亚叶酸钙的用量增加到100 mg/m2,每3小时一次静注,直到甲氨喋呤水平低于10-8mol/L。
3.与氟尿嘧啶联用,用于晚期结、直肠癌(推荐以下两种联合用药方案):
1). 缓慢静脉注射200mg/m2本品(不少于3分钟)后,接着用370mg/m25-氟尿嘧啶静注。
2). 静脉注射20mg/m2本品后,接着用425 mg/m25-氟尿嘧啶静注。
每日1次,连续5日为一疗程,间隔4周,用2疗程;根据毒性反应的恢复情况,每隔4~5周可重复一次,并根据患者的耐受性调整5-氟尿嘧啶的剂量,以延长存活期。
【不良反应】很少见,偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。
【禁忌】1.恶性贫血及维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血禁用本品。
2.禁止鞘内注射本品。
【注意事项】
1. 初次使用本品,应在有经验医师指导下用药,并严格按照规定的剂量及用药时间执行。
2. 因本品含有钙离子,静脉注射时每分钟不得超过160mg。
3. 本品不可与5-氟尿嘧啶混合输用,因可能产生沉淀。
4. 当患者有下列情况者,本品应慎用于甲氨喋呤的“解救”治疗:酸性尿(pH<7)、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时,甲氨喋呤毒性较显著,且不易从体内排出,病情急需者,本品剂量要加大或延长给药时间,必要时可高剂量静脉给药。
5. 接受大剂量甲氨喋呤而用本品“解救”者应进行下列各种实验室监测:(1)治疗前观察肌酐廓清试验;(2)甲氨喋呤大剂量用药后每12~24小时测定血浆或血清甲氨喋呤浓度,以调整本品剂量和应用时间;当甲氨喋呤浓度低于5×10-8mol/L 时,可以停止实验室监测;(3)甲氨喋呤治疗前及以后每24小时测定血清肌酐量,用药后24小时肌酐量大于治疗前50%,指示有严重肾毒性,要慎重处理;(4)甲氨喋呤用药前及用药后每6小时应监测尿液酸碱度,要求尿液pH值在7以上,必要时用碳酸氢钠和水化治疗,在注射当天及注射后2日(每日补液量在3000ml/m2)以防肾功能不全;(5)本品与甲氨喋呤不宜同时使用,以免影响后者抗叶酸作用,一次大剂量甲氨喋呤后24~48小时再启用本品,剂量应要求血浆浓度等于或大于甲氨喋呤浓度。
6. 临床使用本品应用现配液,避免光线直接照射及热接触。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尽管动物研究未显示本品有生殖毒性,但动物实验并不能准确预测人类的反应。由于亚叶酸钙未进行适当的充分对照的妊娠妇女临床研究,因此如非确实必要,本品不应在妊娠期使用。
尚不清楚本品是否经人乳汁分泌,哺乳妇女应慎用本品。
【儿童用药】
服用抗癫痫药的儿童应慎用本品(见药物相互作用)。
【老年患者用药】
有研究指出,本品与氟尿嘧啶联合用药时老年患者和/或身体虚弱者其严重胃肠道毒性的危险性增大。老年患者慎用本品。
【药物相互作用】
大量叶酸可能对抗苯巴比妥、苯妥英钠和扑痫酮的抗癫痫作用,使某些正在服用抗癫痫药儿童的癫痫发作率增加。
动物和人的初步研究显示,全身给药时有少量亚叶酸以5-甲基甲氢叶酸的形式进入脊髓,使甲氨喋呤鞘内给药后的通常血药浓度出现下降。因此高剂量的亚叶酸可能降低甲氨喋呤鞘内给药的效果。
亚叶酸可能增加氟尿嘧啶的毒性。
本品可同时与乙胺嘧啶或甲氧苄啶应用以预防后者引起继发性巨幼细胞性贫血。
【药物过量】
本品过量使用可能抵消叶酸拮抗剂的化疗效果。
【规格】100mg。
【贮藏】避光,密闭保存。
【包装】西林瓶装。
【有效期】2年。
【批准文号】H20043833
【生产企业】
企业名称:深圳海王药业有限公司
地 址:深圳市南山区科技园第五工业区海王工业城
邮政编码:518054
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